盡管被多次曝出存在致癌風險，專家們仍呼吁，對二甲雙胍的使用“藥不能?！?。人類已經無法阻止二甲雙胍稱神了。

　　藥界明星被曝有致癌風險

　　作為藥界“傳奇明星”，二甲雙胍最近這些天惹了點負面新聞。

　　最近，美國食品藥品監督管理局（FDA）在其官網宣布，在一些二甲雙胍緩釋制劑中，發現可致癌的亞硝胺雜質NDMA（N－亞硝基二甲胺）含量超標，這意味著，食用二甲雙胍藥物有致癌風險。為此，FDA已建議5家制藥公司自愿召回二甲雙胍緩釋劑。

　　非糖尿病患者可能不太了解二甲雙胍的重要性。

　　事實上，全球范圍內，在所有治療糖尿病的藥物中，二甲雙胍是治療“2型糖尿病”的首選以及全程藥物，也是聯合治療2型糖尿病的首選藥物，被一些患者稱作“降糖神藥”。

　　而此次發現的NDMA并不是什么“新鮮”致癌物。

　　現有公開資料顯示，NDMA是在水和食物中普遍存在的污染物，尤其是在一些腌制的食物和燒烤的肉類中更是普遍存在?？梢赃@么說，NDMA并不是二甲雙胍藥物合成的專屬品，而是自然界廣泛存在的物質。它的前身硝酸鹽或亞硝酸鹽，在適當的條件下（人體內或者人體外）都有可能轉化為亞硝胺。

　　只不過，一般情形下，合成的NDMA在食物或水中的含量低于人體可承受的限度。相關文獻報道顯示，根據動物毒理實驗的數據換算后，NDMA的成人最大攝入量為每日0.096μg（微克）。

　　這一數字也被FDA提及：藥物制劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長期暴露于高出人體可承受水平的NDMA之下，可能會增加患癌風險。

　　至于此次被檢測的二甲雙胍中的超標的NDMA是怎么來的，目前還沒有相關結論。有專業人士推測：有可能是源于二甲雙胍原料藥和在制劑處方工藝中，基因毒性雜質的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、制備方法等多個方面。

　　即便如此，仍然沒阻擋二甲雙胍繼續在糖尿病治療上發光發熱。

　　美國FDA表示，雖然部分二甲雙胍藥物出現被召回的問題，但仍建議醫療保健專業人員在有臨床需求時，繼續為患者開具二甲雙胍藥物，直到找到其他可替代方案。專業機構也不建議患者貿然停藥，因為一旦患者停藥，將可能面臨健康風險。

　　這就好比形容一個人：雖然你不完美、有瑕疵，但你仍然是目前最棒的，有幾億人離不開你。

　　強大如斯，簡直無以復加。

　　生不逢時兩度被埋沒

　　正如青蒿素發現于青蒿之中一樣，最早的“二甲雙胍”也是被發現于植物之中—山羊豆（Galega officinalis），一種原產于歐洲南部和西南亞的豆科多年生草本植物。

　　1927年，科學家們在一項研究中發現，給兔和狗注射較高劑量的山羊豆堿后，能使它們出現類似低血糖的癥狀，隨后，研究人員進行了人體試驗，驗證了降血糖的結論。在這之后，一系列的胍類衍生物被源源不斷合成出來——科學家們發現，雙胍類化合物的降糖潛能比胍類更強，于是“雙胍”誕生了。

　　法國糖尿病學家Jean Sterne被認為是發現二甲雙胍作用的關鍵人物，他首次進行了二甲雙胍的人體研究，并給它取名為“Glucophage”，原意為“噬糖者”，譯為二甲雙胍。

　　不過，剛出生的二甲雙胍可以說生不逢時。因為同時期，科學家發現了胰島素這個時代巨星，其光芒之耀眼，完全遮擋了二甲雙胍誕生之初的微光。

　　這一遮擋就是幾十年。

　　當所有人沉浸在對胰島素的欣喜之中并滿懷信心的認為糖尿病被完全攻克之時，胰島素的不良作用不斷暴露出來：注射時必須保證生物活性、注射后引起低血糖、疼痛、感染及體重增加。

　　很顯然，人們需要更多抗糖藥物，于是掀起藥物研發熱潮。此時，“雙胍家族”被重啟，順理成章走到臺前。

　　20世紀中葉，二甲雙胍在法國上市，苯乙雙胍在美國上市，丁雙胍則在德國上市。

　　由于苯乙雙胍降糖作用比二甲雙胍還強大，便在60年代大出風頭。

　　然而，到了1968年，美國“大學聯合糖尿病研究計劃(UGDP)”研究結果提示，苯乙雙胍可增加人體乳酸酸中毒風險，導致苯乙雙胍和丁雙胍在70年代完全退市。

　　身在同一家族的二甲雙胍受到牽連也被建議退市，再次被埋沒。

　　是金子總會發光。何況人類迫切需要一款對抗糖尿病的藥物。

　　隨后陸續進行的研究發現，二甲雙胍因為分子結構不同，不會抑制乳酸釋放和氧化，其可能導致的乳酸酸中毒發生率也遠遠低于它的“兩兄弟”，被評定為安全藥物。

　　美國FDA認可關于二甲雙胍的大量實驗安全證據后，并于1994年批準二甲雙胍上市。

　　自此，二甲雙胍一路開掛，二十多年來，不斷被發現新驚喜、新作用。

　　超20種功效

　　二甲雙胍的天花板在哪

　　開了掛的二甲雙胍，漸臻佳境，每隔一段時間就會有新作用被研究人員發現。

　　最近一次大約是兩個月前。

　　據奇點網消息，中山大學中山醫學院高國全團隊在著名期刊PNAS上發表研究成果，稱在攜帶KRAS突變的晚期腸癌患者中，KRAS突變導致二甲雙胍在癌細胞中大量積累，最終抑制癌細胞的增殖。

　　其他降糖藥物，如胰島素、磺酰脲類藥物、α-葡萄糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮類藥物，均沒有這樣的效果。

　　并且，讓研究人員感到意外的是，身患糖尿病的腸癌患者服用二甲雙胍，其總生存時間甚至比沒患糖尿病的患者還要長17.5個月。這讓研究人員意識到，二甲雙胍抗癌的機制可能不依賴于它的降糖作用。

　　實際上，這不是研究人員第一次發現二甲雙胍具有抗癌作用。

　　此前，多國科學家已發現其在治療癌癥方面的功效。包括：聯合用藥或可治療三陰乳腺癌；和禁食協同抑制腫瘤生長；可護胃、降低胃癌風險。

　　芝加哥大學的研究團隊發現，二甲雙胍與另一種老藥血紅素聯用，可以靶向治療嚴重威脅女性健康的三陰乳腺癌。有證據表明，這種治療策略可能對肺癌、腎癌、子宮癌、前列腺癌和急性髓性白血病等多種癌癥有效，相關研究發表在頂級期刊《自然》上。

　　歐洲腫瘤研究所的學者們發現，二甲雙胍和禁食可以協同作用，抑制小鼠腫瘤的生長。相關研究發表在Cancer Cell上。

　　此前，《ell》的子刊《Cell Stem Cell》刊登有關二甲雙胍的最新研究：二甲雙胍可以調節胃內干細胞的代謝，促使它們分化為產胃酸的胃壁細胞。

　　2018年的一項研究也表明：二甲雙胍的使用以持續和劑量反應的方式使幽門螺旋桿菌根除的糖尿病患者，使得胃癌風險降低了51%。

　　除此，據完全統計，有關二甲雙胍的新作用研究成果超過了20項。比如：抗衰老、抗炎、促進毛發生長、協助戒煙、心血管保護、逆轉肺纖維化、減肥等等。

　　甚至，在霧霾嚴重時，有研究團隊稱二甲雙胍可防霧霾。該團隊稱其在小鼠實驗中證實，二甲雙胍可以預防霧霾引起的炎癥，阻止免疫細胞釋放一種危險分子到血液中，抑制動脈血栓的形成，從而降低心血管疾病的發病風險。

　　更厲害的是，二甲雙胍甚至可以讓人“長生不老”。

　　國際科技期刊《Nature》官網刊發的一篇重磅報道稱，美國加州的一項小型臨床研究首次表明，逆轉人體表觀遺傳時鐘是可能的。

　　報道顯示，在過去一年的時間里，9名健康志愿者服用了生長激素和兩種糖尿病藥物的混合物，其中就包括二甲雙胍。通過分析一個人基因組上的標記來衡量，他們的生物年齡平均下降了2.5年。

　　需要指出的是，以上多數試驗僅處于動物試驗階段，還不觸及臨床，更不用提有大規模臨床試驗數據來驗證其可靠性。不排除有研究人員借二甲雙胍之名，行科研論文之實。

　　當然，縱使二甲雙胍有“七十二變”，其最重要、最廣為人知的作用還是降血糖，治療糖尿病。

　　50億元的醫藥大品種

　　對抗人類公敵

　　不得不說，目前，糖尿病已成為人類健康的最大的公敵之一。

　　糖尿病是一種血糖慢性增高為特征的代謝疾病，可導致多種并發癥如失明、腎衰、截肢、心腦血管疾病等。

　　病型上，糖尿病主要包括1型和2型糖尿病，以及還有約10種其他類型的特殊糖尿病。其中，1型常發于幼年或青少年，較少見；2型最常見，病因包括機體的胰島素抵抗、胰島素進行性分泌不足或兩者兼有。

　　二甲雙胍的降血糖作用表現在，它并不能夠刺激胰島素在人體內的分泌，也因此不會引起低血糖的副作用。

　　因為被稱為”噬糖者“，其主要作用是讓人體細胞胃口大開，吞噬掉血液中的葡萄糖。即增加人體在基礎狀態下血糖的無氧酵解，改善人體細胞對胰島素的敏感性，增加人體細胞對葡萄糖的外周利用。

　　二甲雙胍可以使2型糖尿病肥胖患者體重下降，還可以減少其發生心血管疾病的概率和降低其死亡概率。

　　糖尿病患者（20-79歲）數量最多的前10個國家/地區

　　這其中，中國的2型糖尿病患者數量占據總數的95%以上，約為1.1億人。

　　也因以上數據，二甲雙胍在全球各個國家對應的都是一個巨大的病患市場。在中國，二甲雙胍2018年整體用藥規模超50億元，是不折不扣的醫藥大品種。

　　根據米內網數據，2018年中國公立醫療機構終端、中國城市實體藥店終端二甲雙胍的市場規模已超50億元。這其中，國內重點省市公立醫院終端二甲雙胍用藥市場為6.33億元，同比上一年增長了了近12%。

　　巨大的市場面臨著激烈的競爭。同時，目前二甲雙胍同時是國家基藥目錄品種、國家醫保品種。這意味著藥品的銷量有保證，更是加劇了企業競爭。

　　這包括來自國內外的數十家生產企業的同場競爭、原研藥企業與通過了仿制藥一致性評價的企業激烈競技。據Insight數據庫的信息，無論是緩釋劑型還是口服常釋劑型，國內的仿制藥企業均超過10家。

　　據了解，在華的跨國醫藥企業中，目前二甲雙胍緩釋制劑只有默克制藥一家生產，且原研品種市場占比較高。目前，國內進口的鹽酸二甲雙胍緩釋片商品名為格華止，此前公開數據顯示，原研產品在整個二甲雙胍市場上占比高達80%。

　　國內企業自查

　　為“神藥”護航

　　事實上，此次美國FDA宣布的NDMA含量超標始于去年12月的調查風波，事件波及到部分中國藥企。

　　2019年12月5日，美國FDA宣布開始測試二甲雙胍的樣品是否含有超限的致癌物NDMA。在此之前，NDMA已經因為纈沙坦事件而引發廣泛關注。

　　FDA還在其發布的一則“關于美國境外糖尿病藥物中發現的雜質”的聲明中稱：

　　“美國以外地區的NDMA水平在某些食物和水中自然存在的范圍內。雖然我們知道美國以外的一些監管機構可能會召回一些二甲雙胍藥物，但目前還沒有影響美國市場的二甲雙胍召回事件。FDA正在調查美國市場上的二甲雙胍是否含有NDMA，以及是否高于96ng的每日可接受攝入量限制。FDA還將與各公司合作，對在美國銷售的二甲雙胍樣品進行檢測，如果發現二甲雙胍藥品中存在高含量的NDMA，將酌情建議召回?！?/p>

　　此事件引起國內藥監部門的重視。比如：

　　河南省藥品監督管理局于去年12月24日發布了一項《關于對雷尼替丁二甲雙胍產品開展專項檢查的通知》，共計8個專項檢查工作組對相應品種及企業進行專項檢查，其中二甲雙胍產品涉及企業為12家。

　　今年3月2日，FDA發文稱，FDA將繼續調查已批準在美國銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA。

　　這之后，今年5月份，國家藥審中心發布《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則（試行）》。

　　其中明確，要盡可能的避免亞硝胺類雜質的引入，如果不能完全避免的，要充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，將其控制在安全限度以下。

　　目前，二甲雙胍NDMA事件還未波及到國內具體的企業，但是部分企業已經開展相應的自查工作。